冷凍干燥技�(shù)原理
干燥是保持物�(zhì)不致腐敗變質(zhì)的方法之一。干燥的方法有許�,如曬干、煮�、烘干、噴霧干燥和真空干燥�。但這些干燥方法都是�0�以上或更高的溫度下�(jìn)�。干燥所得的�(chǎn)品,一般是體積縮小、質(zhì)地變�,有些物�(zhì)�(fā)生了氧化,一些易揮發(fā)的成分大部分�(huì)損失�,有些熱敏性的物質(zhì),如蛋白�(zhì)、維生素�(huì)�(fā)生變�。微生物�(huì)失去生物活力,干燥后的物�(zhì)不易在水中溶解等。因此干燥后的產(chǎn)品與干燥前相比在性狀上有很大的差�。而冷凍干燥法不同于以上的干燥方法,產(chǎn)品的干燥基本上在0�以下的溫度�(jìn)�,即在產(chǎn)品凍�(jié)的狀�(tài)下�(jìn)行,直到后期,為了�(jìn)一步降低干燥產(chǎn)品的殘余水份含量,才讓產(chǎn)品升�0�以上的溫�,但一般不超過40��
冷凍干燥就是把含有大量水分物�(zhì),預(yù)先�(jìn)行降溫凍�(jié)成固�,然后在真空的條件下使水蒸汽直接升華出來。而物�(zhì)本身剩留在凍�(jié)�(shí)的冰架子中,因此它干燥后體積不變,疏松多�。在升華�(shí)凍結(jié)�(chǎn)品內(nèi)的冰或其它溶劑要吸收熱量。引起產(chǎn)品本身溫度的下降而減慢升華速度,為了增加升華速度,縮短干燥時(shí)�,必須要對產(chǎn)品�(jìn)行適�(dāng)加熱。整�(gè)干燥是在較低的溫度下�(jìn)行的�
冷凍干燥有下列優(yōu)�(diǎn)�
�冷凍干燥在低溫下�(jìn)行,因此對于許多熱敏性的物質(zhì)特別適用。如蛋白�(zhì)、微生物之類不會(huì)�(fā)生變性或失去生物活力。因此在�(yī)藥上得到廣泛地應(yīng)用�
�在低溫下干燥�(shí),物�(zhì)中的一些揮�(fā)性成分損失很小,適合一些化�(xué)�(chǎn)�、藥品和食品干燥�
�在冷凍干燥過程中,微生物的生長和酶的作用無法�(jìn)�,因此能保持原來的性狀�
�由于在凍�(jié)的狀�(tài)下�(jìn)行干燥,因此體積幾乎不變,保持了原來的結(jié)�(gòu),不�(huì)�(fā)生濃縮現(xiàn)象�
�干燥后的物質(zhì)疏松多孔,呈海綿狀,加水后溶解迅速而完全,幾乎立即恢復(fù)原來的性狀�
�由于干燥在真空下�(jìn)行,氧氣極少,因此一些易氧化的物�(zhì)得到了保�(hù)�
�干燥能排�95-99%以上的水分,使干燥后產(chǎn)品能長期保存而不致變�(zhì)�
因此,冷凍干燥目前在�(yī)藥工�(yè)、食品工�(yè)、科研和其他部門得到廣泛的應(yīng)用�
第二節(jié) 凍干�(jī)的組成和凍干程序
�(chǎn)品的冷凍干燥需要在一定裝置中�(jìn)�,這�(gè)裝置叫做真空冷凍干燥�(jī)或冷凍干燥裝�,簡稱凍干機(jī)�
凍干�(jī)按系�(tǒng)�,由制冷系統(tǒng)、真空系�(tǒng)、加熱系�(tǒng)、和控制系統(tǒng)四�(gè)主要部分組成。按�(jié)�(gòu)�,由凍干箱或稱干燥箱、冷凝器或稱水汽凝結(jié)器、制冷機(jī)、真空泵和閥門、電氣控制元件等組成。圖十三是凍干機(jī)組成示意��

凍干箱是一�(gè)能夠制冷到-55�左右,能夠加熱到+80�左右的高低溫�,也是一�(gè)能抽成真空的密閉容器。它是凍干機(jī)的主要部�,需要凍干的�(chǎn)品就放在箱內(nèi)分層的金屬板層上,對�(chǎn)品�(jìn)行冷凍,并在真空下加�,使�(chǎn)品內(nèi)的水分升華而干燥�
冷凝器同樣是一�(gè)真空密閉容器,在它的�(nèi)部有一�(gè)較大表面積的金屬吸附�,吸附面的溫度能降到�40�~-70�以下,并且能維持這�(gè)低溫范圍。冷凝器的功用是把凍干箱�(nèi)�(chǎn)品升華出來的水蒸氣凍�(jié)吸附在其金屬表面上�
凍干�、冷凝器、真空管�、閥門、真空泵等構(gòu)成凍干機(jī)的真空系�(tǒng)。真空系�(tǒng)要求沒有漏氣�(xiàn)�,真空泵是真空系�(tǒng)建立真空的重要部�。真空系�(tǒng)對于�(chǎn)品的迅速升華干燥是必不可少��
制冷系統(tǒng)由制冷機(jī)與凍干箱、冷凝器�(nèi)部的管道等組成。制冷機(jī)可以是互相獨(dú)立的二套或以上,也可以合用一�。制冷機(jī)的功用是對凍干箱和冷凝器�(jìn)行制�,以�(chǎn)生和維持它們工作時(shí)所需要的低溫,它有直接制冷和間接制冷二種方式�
加熱系統(tǒng)對于不同的凍干機(jī)有不同的加熱方式。有的是利用直接電加熱法;有的則利用中間介質(zhì)來�(jìn)行加熱,由一�(tái)�(或加一�(tái)備用�)使中間介�(zhì)不斷循環(huán)。加熱系�(tǒng)的作用是對凍干箱�(nèi)的產(chǎn)品�(jìn)行加熱,以使�(chǎn)品內(nèi)的水分不斷升華,并達(dá)到規(guī)定的殘余含水量要��
控制系統(tǒng)由各種控制開�(guān),指示調(diào)節(jié)儀表及一些自�(dòng)裝置等組成,它可以較為簡�,也可以很復(fù)�。一般自�(dòng)化程度較高的凍干�(jī)則控制系�(tǒng)較為�(fù)�。控制系�(tǒng)的功用是對凍干機(jī)�(jìn)行手�(dòng)或自�(dòng)控制,操縱機(jī)器正常運(yùn)�(zhuǎn),以使凍干機(jī)生產(chǎn)出合乎要求的�(chǎn)品來�
冷凍干燥的程序:
�在凍干之�,把需要凍干的�(chǎn)品分裝在合適的容器內(nèi),一般是玻璃模子�、玻璃管子瓶或安�,裝量要均勻,蒸�(fā)表面盡量大而厚度盡量薄一��
�然后放入與凍干箱板層尺寸相適�(yīng)的金屬盤�(nèi)。對瓶裝一般采用脫底盤,有利于熱量的有效傳��
�裝箱之前,先將凍干箱�(jìn)行空箱降�,然后將�(chǎn)品放入凍干箱�(nèi)�(jìn)行預(yù)�;或者將�(chǎn)品放入凍干箱�(nèi)板層上同�(shí)�(jìn)行預(yù)��
�抽真空之前要根據(jù)冷凝器制冷機(jī)的降溫速度提前使冷凝器工作,抽真空�(shí)冷凝器至少應(yīng)�(dá)到-40�的溫��
�待真空度�(dá)到一定數(shù)值后(通常�(yīng)�(dá)�13Pa�26Pa�(nèi)的真空度�,或者有的凍干工藝要求達(dá)到所要求的真空度后繼�(xù)抽真�1�2h以上;即可對箱內(nèi)�(chǎn)品�(jìn)行加熱。一般加熱分兩步�(jìn)�,第一步加溫不使產(chǎn)品的溫度超過共熔�(diǎn)或稱共晶�(diǎn)的溫度;待產(chǎn)品內(nèi)水分基本干完后�(jìn)行第二步加溫,這時(shí)可迅速地使產(chǎn)品上升的�(guī)定的最高許可溫�。在最高許可溫度保�2h以上后,即可�(jié)束凍干�
整�(gè)升華干燥的時(shí)間約12�24h左右有的甚至更長,與�(chǎn)品在每瓶�(nèi)的裝量,總裝量,玻璃容器的形狀、規(guī)格,�(chǎn)品的種類,凍干曲線及�(jī)器的性能等等有關(guān)�
凍干�(jié)束后,要充入干燥無菌的空氣�(jìn)入干燥箱,然后盡快地�(jìn)行加塞封�,以防重新吸收空氣中的水��
在凍干過程中,把�(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對照�(shí)間劃成曲�,叫做凍干曲�。一般以溫度為縱坐標(biāo),時(shí)間為橫坐�(biāo)。凍干不同的�(chǎn)品采用不同的凍干曲線。同一�(chǎn)品使用不同的凍干曲線�(shí),產(chǎn)品的�(zhì)量也不相同,凍干曲線還與凍干�(jī)的性能有關(guān)。因此不同的�(chǎn)品,不同的凍干機(jī)�(yīng)用不同的凍干曲線。圖十四是凍干曲線示意圖(其中沒有冷凝器的溫度曲線和真空度曲線)�
第三節(jié) 共溶�(diǎn)及其測量方法
需要凍干的�(chǎn)�,一般是�(yù)先配制成水的溶液或懸濁液,因此它的冰�(diǎn)與水就不相同�,水�0��(shí)�(jié)�,而海水卻要在低于0�的溫度才能結(jié)冰,�?yàn)楹K彩嵌喾N物質(zhì)的水溶液。實(shí)�(yàn)指出:溶液的冰�(diǎn)將低于溶媒的冰點(diǎn)�
另外,溶液的�(jié)冰過程與純液體也不一�,純液體如水�0��(shí)�(jié)�,水的溫度并不下�,直到全部水�(jié)冰之后溫度才下降,這說明純液體有一�(gè)固定的結(jié)冰點(diǎn)。而溶液卻不一樣,它不是在某一固定溫度完全凝結(jié)成固體,而是在某一溫度�(shí),晶體開始析出,隨著溫度的下降,晶體的數(shù)量不斷增加,直到最�,溶液才全部凝結(jié)。這樣,溶液并不是在某一固定溫度�(shí)凝結(jié)。而是在某一溫度范圍�(nèi)凝結(jié)。當(dāng)冷卻�(shí)開始析出晶體的溫度稱為溶液的冰點(diǎn)。而溶液全部凝�(jié)的溫度叫做溶液的凝固�(diǎn)。凝固點(diǎn)就是融化的開始點(diǎn)(即熔點(diǎn)�,對于溶液來說也就是溶質(zhì)和溶媒共同熔化的�(diǎn)。所以又叫做共熔�(diǎn)或共晶點(diǎn)。可見溶液的冰點(diǎn)與共熔點(diǎn)是不相同�。共熔點(diǎn)才是溶液真正全部凝成固體的溫��
顯然共熔�(diǎn)的概念對于冷凍干燥是重要的。因?yàn)閮龈僧a(chǎn)品可能有鹽類、糖�、明膠、蛋白質(zhì)、血球、組�、病�、細(xì)菌等等的物質(zhì)。因此它是一�(gè)�(fù)雜的液體,它的凍�(jié)過程肯定也是一�(gè)�(fù)雜的過程,與溶液相似,也有一�(gè)真正全部凝結(jié)成固體的溫度,即共熔�(diǎn)。由于冷凍干燥是在真空狀�(tài)下�(jìn)行的。只有產(chǎn)品全部凍�(jié)后才能在真空下�(jìn)行升華干燥,否則有部分液體存在時(shí),在真空下不僅會(huì)迅速蒸�(fā),造成液體的濃縮使凍干�(chǎn)品的體積�??;而且溶解在水中的氣體在真空下�(huì)迅速冒出來,造成象液體沸騰的樣子,使凍干�(chǎn)品鼓�、甚至冒出瓶�。這是我們所不希望的。為此凍干產(chǎn)品在升華開始�(shí)必須要制冷到共熔�(diǎn)以下的溫�,使凍干�(chǎn)品真正全部凍�(jié)�
在凍�(jié)過程中,從外表的觀察來確定�(chǎn)品是否完全凍�(jié)成固體是不可能的�*測量溫度也無法確定產(chǎn)品內(nèi)部的�(jié)�(gòu)狀�(tài)。而隨著產(chǎn)品結(jié)�(gòu)�(fā)生變化時(shí)電性能的變化是極為有用�,特別是在凍�(jié)�(shí)電阻率的測量能使我們知道凍�(jié)是在�(jìn)行還是已�(jīng)完成�,全部凍�(jié)后電阻率將非常大,因此溶液是離子�(dǎo)�。凍�(jié)�(shí)離子將固定不能運(yùn)�(dòng),因此電阻率明顯增大。而有少量液體存在�(shí)電阻率將顯著下降。因此測量產(chǎn)品的電阻率將能確定產(chǎn)品的共熔�(diǎn)�
正規(guī)的共熔點(diǎn)測量法是將一對白金電極浸入液體產(chǎn)品之�,并在產(chǎn)品中插一支溫度計(jì),把它們冷卻到�40�以下的低�,然后將凍結(jié)�(chǎn)品慢慢升溫。用惠斯頓電橋來測量其電�,當(dāng)�(fā)生電阻突然降低時(shí),這時(shí)的溫度即為產(chǎn)品的共熔�(diǎn)。電橋要用交流電供電,因?yàn)橹绷麟姇?huì)�(fā)生電解作用,整�(gè)過程由儀表記錄(圖十六)�
也可用簡單的方法來測�,如圖十五所示。用二根適當(dāng)粗細(xì)而又互相絕緣的銅絲插入盛放產(chǎn)品的容器中,作為電極。在銅電極附近插入一支溫度計(jì),插入深度與電極差不�,把它們一起放入凍干箱�(nèi)的觀察窗孔附近,并用適當(dāng)方法把它們固定好,然后與其他�(chǎn)品一起預(yù)�,這時(shí)我們用萬用表不斷地測量在降溫過程中的電阻數(shù)�,根�(jù)電阻�(shù)值的變化來確定共熔點(diǎn)�

把電極引線通過一�(gè)開關(guān)與萬用表相連,可以不分正負(fù)�。如果凍干箱沒有電線引出接頭,則可以用二根細(xì)�(dǎo)線從箱門縫處引出,在電線附近涂些真空密封�,這樣不致于影響真空度。待溫度�(jì)降至0�之后即開始測量并作記錄。把萬用表的�(zhuǎn)換開�(guān)放在測量電阻的最高檔�×1K�×10K�。由于萬用表�(nèi)使用的是直流�,為了防止電解作用,在每次測量完之后要把開關(guān)立即�(guān)�,把每一次測量的溫度和電阻數(shù)值一一記錄下來。開始時(shí)電阻值很�,以后逐步增高。到某一溫度�(shí)電阻突然增大,幾乎是無窮�,這時(shí)的溫度值便是共熔點(diǎn)�(shù)值�
用這種方法測量的共熔點(diǎn)有一定的誤差,因?yàn)殂~電極處多少有些電解作�。萬用表對于高阻值沒有電橋靈敏;另外,凍�(jié)過程與熔化過程電阻的變化情況并不完全相同,但所測之值仍有實(shí)用參考價(jià)��
共熔�(diǎn)的數(shù)值從0�到-50�不等,與�(chǎn)品的品種、保�(hù)劑的種類和濃度有�(guān)。一些物�(zhì)的共熔點(diǎn)列表二十二供參�,因?qū)嶋H的凍干產(chǎn)品還有其它成份。所以與此不相同�
表二十二 一些物�(zhì)的共熔點(diǎn)���
物質(zhì)名稱
|
共熔�(diǎn)溫度�
|
純水
0.85%氯化鈉溶液
10%蔗糖溶�
40%蔗糖溶�
10%葡萄糖溶液
2%明��10%葡萄糖溶液
2%明膠�10%蔗糖溶�
10%蔗糖溶��10%葡萄糖溶液�0.85%氯化鈉溶液
脫脂牛奶
馬血�
人參
菠菜
30�,溶解�1.95mol/L的甲�(jí)芬尼定磷酸鹽
30�,溶解�0.12mol/L的吩妥胺磷酸�
30�,溶解�1mol/L的甘露醇
30�,溶解�0.6mol/L的乳�
30�,溶解�4.97mol/L的氯化鉀
30�,溶解�5.93mol/L的溴化鉀
二甲亞礬�
甘油�(丙三�)
草莓
冬蟲夏草
山藥
|
0
�22�
�26�
�33�
�27�
�32�
�19�
�36�
�26�
�35�
�15�
�6�
�4.29�
�0.75�
�2.24�
�5.4�
�11.1�
�12.9�
�73�
�46.5�
�15�
�15�
�20�
|
第四節(jié) 凍干�(chǎn)品的崩解溫度
對于凍干�(chǎn)品的共熔�(diǎn)大家已經(jīng)熟悉�,它就是�(chǎn)品的真正固化�(diǎn)。也就是�(chǎn)品在抽真空前必須冷卻到的那�(gè)溫度�(diǎn),不然產(chǎn)品在抽空�(shí)將會(huì)起泡,在升華加熱的時(shí)候也不能使產(chǎn)品超過這�(gè)溫度,不然產(chǎn)品將熔化。因�,共熔點(diǎn)是在�(yù)凍階段和升華階段需要�(jìn)行控制的溫度��
�(xiàn)在引入一�(gè)崩解溫度的概�,它是不同于共熔�(diǎn)的另外一�(gè)溫度�
一�(gè)正常升華的產(chǎn)品,�(dāng)升華�(jìn)行到一定的�(shí)候,就會(huì)出現(xiàn)上層的干燥層和下層的凍結(jié)層,這二層之間的交界面就是升華面,升華面是隨著升華的�(jìn)行而不斷下降的�
已經(jīng)干燥的產(chǎn)品應(yīng)該是疏松多孔,并保持在這一�(wěn)定的狀�(tài),以便下層凍�(jié)�(chǎn)品升華出來的水蒸汽能順利地通過,使全部�(chǎn)品都得到良好的干燥�
但某些已�(jīng)干燥的產(chǎn)品當(dāng)溫度升高到某一�(shù)值時(shí),會(huì)失去剛性,變得有粘�,發(fā)生類似塌方的崩解�(xiàn)�,使干燥�(chǎn)品失去疏松多孔的狀�(tài),封閉了下層凍結(jié)�(chǎn)品水蒸汽的逸出通路,妨礙了升華的繼�(xù)�(jìn)��
于是,升華速率變慢,從凍結(jié)�(chǎn)品吸收升華熱也隨之減�,由板層供給的熱量將有多�,這樣便引起凍�(jié)�(chǎn)品的溫度上升,當(dāng)溫度升高到共熔點(diǎn)以上的溫度時(shí),產(chǎn)品就�(huì)�(fā)生熔化或�(fā)泡現(xiàn)�,致使凍干失��
�(fā)生崩解時(shí)的溫度叫做該�(chǎn)品的崩解溫度。對于這樣的產(chǎn)品要獲得良好的干�,只有保持升華中的干燥產(chǎn)品的溫度在崩解點(diǎn)以下,直到凍�(jié)�(chǎn)品全部升華完畢為�,才能使�(chǎn)品溫度繼�(xù)上升。這時(shí)由于�(chǎn)品中已不存在凍結(jié)�,干燥產(chǎn)品即使發(fā)生崩解也不會(huì)影響�(chǎn)品的干燥,因?yàn)楫a(chǎn)品已從升華階段轉(zhuǎn)入解吸干燥階��
沒有�(fā)生崩解的干燥�(chǎn)品與�(fā)生崩解的干燥�(chǎn)品在外觀上用肉眼看不出有什么差�,只有在顯微鏡下才能看到�(jié)�(gòu)上的變化。當(dāng)在顯微鏡下觀察產(chǎn)品的冷凍干燥過程�(shí),如果看到發(fā)生崩解現(xiàn)�,那么這時(shí)的溫度就是該�(chǎn)品的崩解溫度�
有些�(chǎn)品的崩解溫度高于共熔�(diǎn)溫度,那么升華時(shí)僅需控制�(chǎn)品溫度低于共熔點(diǎn)溫度就行�;但有些�(chǎn)品的崩解溫度低于共熔�(diǎn)溫度,那么按照一般的方法控制升華�(shí)就可能發(fā)生崩解現(xiàn)�,這樣的產(chǎn)品只有在較低的溫度下�(jìn)行升華,因此必須延長凍干�(shí)��
�(chǎn)品的共熔�(diǎn)可以通過電阻�、差示熱分析法和低溫顯微鏡直接觀察法得知,但�(chǎn)品的崩解溫度只有在冷凍干燥顯微鏡下直接觀察才能得��
�(chǎn)品的崩解溫度取決于產(chǎn)品本身的品種和保�(hù)劑的種類;混合物�(zhì)的崩解溫度取決于各組分的崩解溫度。因此在選擇�(chǎn)品的凍干保護(hù)劑時(shí),應(yīng)選擇具有較高崩解溫度的材�,使升華干燥能在不很低的溫度下�(jìn)�,以節(jié)省凍干的能耗和�(shí)間,提高生產(chǎn)��
甘氨�、甘露醇、葡聚糖、木糖醇、聚已烯吡咯烷酮和蛋白質(zhì)混合物等保護(hù)劑能提高�(chǎn)品的崩解溫度。一些物�(zhì)的崩解溫��見表二十�
表二十三 一些物�(zhì)的崩解溫��
物質(zhì)名稱
|
濃度%
|
溫度�
|
物質(zhì)名稱
|
濃度%
|
溫度�
|
葡聚糖(右旋糖苷�
蔗糖
聚蔗�
果糖
右旋果糖
葡萄
右旋葡萄�
明膠
肌醇
司庫�
葡萄�
乳糖
馬尼�
山梨糖醇
橘西�
多縮葡萄糖低m.wt.
PEG600
古力�
α-氨基丙�
β�A
精氨�
EACA
變壓器用AMCHA
|
10
10
10
10
10
10
10
10
10
5�50
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
5
|
�9
�32
�19.5
�48
�44
�40
�41.5
�8
�27
�25
�40
�19
�4
�42
�44
�3
�10
�3
�3
�13
�35
�15
�4
|
乳糖
麥芽�
甲基纖維�
味精
卵清蛋白
聚已二醇
聚已烯吡咯烷�(PVP)
糖醇
柿子�
氯化�
GABA
NaCl
KCl
乙酸
枸椽�
硫胺素硝酸鹽
吡哆�
抗壞血�
抗壞血�
�·阿斯考派�
煙酰�
�·潘妥�
乙酸�
�·巴比�
|
10
10
10
10
10
10
10
5
10
10
10
10
10
10
|
�32
�32
�9
�50
�10
�13
�23
�45
�26
�11
�20
�22
�11
�27
約<50
�5
�4
�37
�37
�33
�4
�19
�25
�4
|
|